辛伐他汀吸入粉雾剂的制备与质量评价

作者:易蕾;徐宁路; 刊名:西北药学杂志 上传者:曾涛

【摘要】目的 制备辛伐他汀吸入粉雾剂,并进行质量评价.方法 采用冷冻干燥法制备辛伐他汀微粉,将微粉与乳糖载体混合制备吸入粉雾剂,并通过正交实验优化处方,测定其粒径、密度、含水量、排空率和有效沉积率.结果 辛伐他汀微粉与乳糖Inhalac?70按照1∶1比例混匀制成的吸入粉雾剂,平均粒径在10 μm以下,堆密度和振实密度分别为0.192±0.012和0.285±0.013 g·mL-1,含水量为2.36%±0.22%,排空率为97.8%,有效沉积率为32.7%.结论 按照选定的处方和制备方法制得的吸入粉雾剂流动性好、排空率合格、有效部位药物沉积量高,符合吸入粉雾剂要求.

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辛伐他汀(simvastatin)属他汀类药物,是目前临床上治疗高脂血症的一线药品,通过竞争性抑制HMG-CoA还原酶的活性,降低内源性胆固醇的生成,广泛应用于心血管疾病的治疗[1-2]。近期研究表明[3-4],他汀类药物还具有显著的抗炎活性,在慢性阻塞性肺疾病(COPD)和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的治疗中具有积极作用,可降低COPD和ARDS患者的发病率和死亡率,为继吸入型糖皮质激素后又一具有预防与治疗COPD和ARDS作用的药物。吸入粉雾剂(drypowderinhalation,DPI)是将微粉化的药物与载体以胶囊、泡囊或多剂量储库形式,采用特制的干粉吸入装置,由患者主动吸入雾化药物至肺部的制剂,可发挥局部或全身作用[5-6]。我们将辛伐他汀与合适的辅料混合制备成胶囊型吸入粉雾剂,并对其质量进行评价。1仪器与试药1.1仪器Bchi-290minispraydryer喷雾干燥仪(瑞士Bchi公司);LC-10Atvp型高效液相色谱仪(包括SPD-10Avp紫外检测器和岛津Class-vp色谱工作站,日本岛津公司);LCP5真空泵(英国COP-LEY公司);胶囊型干粉吸入器(上海华氏制药有限公司);双层液体碰撞器(实验室自制);TG-328光学读数分析天平(湘仪天平仪器厂,感量0.1mg);3000HS型激光粒度分析仪(英国马尔文仪器有限公司);H27650型-透射电子显微镜(日本HITACH公司);TGA-50热重分析仪(日本Shimadzu公司)。1.2试药辛伐他汀原料药(湖北欣殷化工有限公司,批号20151105);辛伐他汀、洛伐他汀对照品(中国食品药品检定研究院,批号100601-200502、100600-200502);辛伐他汀吸入粉雾剂(自制,批号20160711、20160712、20160713);筛分乳糖RespitoseML001、ML006、SV003、SV010(分析纯,DMV-FonterraExcipients公司,批号10505259,10523871,10540622,10540717);筛分乳糖Inhalac?70、Inha-lac?230(分析纯,德国美剂乐集团,批号L1122D258A9116,L1009A9118);乙腈、磷酸二氢钠为色谱纯;其他试剂均为分析纯。2方法与结果2.1粉雾剂的体外评价指标2.1.1排空率排空率是评价吸入粉雾剂体外沉积效果的一项重要指标,反映出胶囊中粉末在吸入装置中当囊壳被刺破后,在一定吸气下粉体被吸出排空的能力,排空率直接影响药物抵达肺部的剂量和疗效[7-9]。粉雾剂排空率的测定,按照2015年版《中国药典》[9]的要求,取样品10粒,分别精密称定,逐粒置于干粉吸入器中,以605Lmin-1的气流量抽吸4次,每次1.5s,取出胶囊,称定质量,用小刷拭净残留物,再称定囊壳质量,求出每粒的排空率,取平均值。排空率=(测定前质量-测定后质量)/(测定前质量-胶囊壳质量)100%2.1.2有效沉积率肺吸入给药方式中药物粉末首先抵达肺部是经肺吸收的重要保证,因此对粉雾剂体外沉积性质的评价尤为重要。有效沉积率是反映粉雾剂这一特性的有效指标,可验证处方的合理性,对吸入产品的研发和质量控制极其重要[7-8]。英国、欧洲及美国药典吸入剂项下规定均需进行吸入剂有效沉积率的测定。粉雾剂的有效沉积率采用双层液体碰撞器装置,按照2015年版《中国药典》“吸入制剂微细粒子空气动力学特性测定法”进行测定[9]。接受液为30mL蒸馏水,抽取1粒胶囊后,用20mL水冲洗规定部位,合并洗液与下层锥形瓶中的

参考文献

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